2024年3月8日，前列腺癌NCCN指南更新至2024.v3版本。前列腺癌是泌尿男性生殖系统最常见的恶性肿瘤之一。全球癌症统计报告显示，2022年前列腺癌发病率仅次于肺癌、乳腺癌和结直肠癌，位于第4位。前列腺癌发病率近年来显著上升，其病因及发病机制十分复杂，确切病因尚不明确，病因学研究显示前列腺癌与遗传、年龄、外源性因素（如环境因素、饮食习惯）等密切相关。下边跟随小编一起看一下NCCN指南前列腺癌2024.v3版分子靶向和免疫治疗相关推荐内容，供大家参考。
一、检查
1、初始诊断为前列腺癌患者，建议咨询已知的高风险人群胚系突变，并获取家族史。酌情进行体细胞和/或胚系检测。
基于肿瘤的分子学分析和胚系基因检测是有助于风险分层的其它工具。
2. M1期去势抵抗性前列腺癌的系统治疗：进行胚系和体细胞基因检测（如果之前没有进行过）并获取家族史。
常规影像下发现远处转移，若未检查过，建议检测肿瘤MSI-H或dMMR和HRR；考虑肿瘤突变负荷（TMB）检测。
·卡巴西他赛20 mg/m²+卡铂AUC 4 mg/mL /分钟，生长因子支持，可考虑用于侵袭性变异型前列腺癌(即器官转移，低PSA和大体积疾病，高LDH，高CEA，溶骨转移，NEPC组织学)或基因组学不良(PTEN, TP53/ target=_blank class=infotextkey>P53和RB1至少2种缺陷)的合适患者。
二、前列腺癌的治疗
1. M1期去势抵抗性前列腺癌的系统治疗：腺癌
既往未接受多西他赛/未接受新型激素治疗，在某些情况下有用：
帕博利珠单抗用于MSI-H/dMMR
他拉唑帕尼用于HRR突变（1类推荐）
既往接受多西他赛/未接受新型激素治疗的进展，在某些情况下有用：
帕博利珠单抗用于MSI-H/dMMR
他拉唑帕尼用于HRR突变
既往接受过新型激素治疗/无多西他赛治疗史，在某些情况下有用：
尼拉帕利用于BRCA突变
奥拉帕尼治疗 BRCA1/2 以外的 HRR 突变
帕博利珠单抗用于MSI-H/dMMR
他拉唑帕尼用于HRR突变
先前有多西他赛和新型激素治疗史，在某些情况下有用：
奥拉帕利用于HRR突变（1类推荐）
帕博利珠单抗用于MSI-H、dMMR或TMB ≥10 mut/Mb
鲁卡帕利用于BRCA突变
脚注
ttt. 尼拉帕尼加阿比特龙（复方片剂）是患有 mCRPC 且具有致病性 BRCA1 或 BRCA2 突变（胚系和/或体细胞）且尚未接受过 mCRPC 治疗的患者的一种治疗选择，具体取决于其他疾病情况下的既往治疗情况（ PROS-16）。对于既往接受过新型激素治疗的患者来说，使用尼拉帕利/阿比特龙存在争议，主要原因是相对于单独使用 PARP 抑制剂的益处尚未得到证实，有可能会产生反应。阿比特龙的细颗粒制剂可以与单药尼拉帕利一起给药，作为尼拉帕利/阿比特龙组合片剂的替代品（2B 类；其他推荐选择）。
uuu. 对于具有致病性 BRCA1 或 BRCA2 突变（胚系和/或体细胞）、尚未接受新型激素治疗以及尚未接受 CRPC 治疗的患者，奥拉帕尼联合阿比特龙是一种选择。
xxx. 他拉唑帕尼加恩杂鲁胺用于mCRPC 和伴有HRR 基因胚系和/或体细胞突变（BRCA1、BRCA2、ATM、ATR、CDK12、CHEK2、FANCA、MLH1、MRE11A、NBN、PALB2 或RAD51C）尚未接受过 CRPC 治疗的患者，具体取决于其他疾病的先前治疗 (PROS-16)。根据特定基因突变（讨论）不同，治疗反应可能存在异质性。对于既往接受过新型激素治疗的患者使用他拉佐帕尼/恩杂鲁胺存在争议，主要原因是尚未显示这种组合相对于单独使用 PARP 抑制剂的效果，有可能会产生反应。
yyy. 奥拉帕尼是 mCRPC 携带HRR 基因（BRCA1、BRCA2、ATM、BARD1、BRIP1、CDK12、CHEK1、CHEK2、FANCL、PALB2、RAD51B、RAD51C、RAD51D或RAD54L）致病性突变（胚系和/或体细胞）的之前已接受过雄激素受体定向治疗的患者的治疗选择。然而，疗效似乎是适用于 BRCA2/BRCA1 或 ATM 中至少携带一种驱动变异的的患者群体，特别是基于探索性逐个基因分析的 BRCA2 /BRCA1 突变患者。基于特定基因突变，非 BRCA 突变患者对奥拉帕尼的反应可能存在异质性。
zzz. 鲁卡帕利是针对患有 mCRPC 并携带致病性 BRCA1 /BRCA2 突变（胚系和/或体细胞）且已接受雄激素受体疗法和紫杉烷类化疗患者的一种治疗选择。如果患者不适合化疗，即使未接受基于紫杉烷的治疗，也可以考虑鲁卡帕利。
2. 遗传学和分子/生物标志物分析原理
（1） 胚系检测
检测前注意事项：
·专家组建议在初次诊断时询问家族和个人癌症史及已知的胚系变异。应审查胚系检测标准（参见《NCCN 遗传/家族高风险评估指南：乳腺癌、卵巢癌和胰腺癌》中的 CRIT-6 以及《NCCN 遗传/家族高风险评估指南：结直肠癌》中的 LS-1初次诊断时以及复发时（如果相关）。
·在可能影响前列腺癌治疗和临床试验选择、其他癌症风险管理和/或家庭成员潜在癌症风险的适合个体中，应考虑生殖细胞检测。
检测：
·如果符合标准，建议进行胚系多基因检测，至少包括 BRCA1、BRCA2、ATM、PALB2、CHEK2、HOXB13、MLH1、MSH2、MSH6 和 PMS2。
检测后注意事项：
·如果发现胚系突变(致病性/可能致病性变异)，强烈建议进行检测后遗传咨询。亲属级联检测对于告知所有亲属家族性癌症的风险至关重要。
·如果家族史呈阳性，但未发现致病变异，或仅发现意义不明的胚系变异(VUS)，建议进行检测后遗传咨询。这是为了确保对家庭影响的准确理解和额外检测和/或随访(包括重新分类的临床试验)的复查指征。
应建议个人将家族癌症史的任何更新情况告知提供者。
（2） 体细胞肿瘤检测
测试前注意事项：
·目前，肿瘤分子和生物标志物分析可用于治疗决策，包括了解是否适合生物标志物靶向治疗，遗传咨询，早期使用铂化疗，以及临床试验的资格。临床试验可能包括已建立和/或候选分子生物标志物的资格。
·肿瘤分子谱可能随后续治疗而改变，在癌症进展时可考虑重新评估治疗决策。
·患者应被告知，通过DNA测序进行的肿瘤分子分析有可能揭示生殖系的发现。可以推荐验证性生殖细胞检测。
检测：
·DNA 损伤反应改变的体细胞测试：
·建议对转移性前列腺癌患者进行多基因肿瘤检测，检测 HRR 基因的改变，包括但不限于 BRCA1、BRCA2、ATM、PALB2、FANCA、RAD51D、CHEK2 和 CDK12。患有局部前列腺癌的患者可以考虑进行这项测试。
·对于转移性去势抵抗性前列腺癌患者，建议进行MSI-H或dMMR肿瘤检测，并可予以考虑区域性或去势敏感性的转移性前列腺癌患者。
·转移性去势抵抗性前列腺癌患者可考虑进行TMB检测。
肿瘤标本和体检注意事项：
·专家组强烈建议对转移性疾病活检样本进行组织学和分子评估。当不安全或不可行时，循环肿瘤DNA(ctDNA)检测是一种选择，最好在生化(PSA)和/或放射学进展期间收集，以最大限度地提高诊断率。
·由于不确定电位克隆造血(CHIP)的潜在干扰，在解释ctDNA-only评估时需要谨慎，这可能导致假阳性生物标志物信号。
·MSI的DNA分析和MMR的免疫组化是检测dMMR功能引起的不同生物学效应的不同方法。如果使用MSI，则首选使用经前列腺癌验证的二代测序试验进行检测。
检测后注意事项：
·如果在任何具有临床意义的基因中发现致病性/可能致病性变异(突变)，建议进行检测后遗传咨询。
·如果在生殖系(如BRCA1、BRCA2、ATM、PALB2、CHEK2、HOXB13、MLH1、MSH2、MSH6、PMS2)中发现任何具有临床意义的基因(如BRCA1、BRCA2、ATM、PALB2、CHEK2)存在致病/可能致病变异(突变)，建议进行检测后遗传咨询。
·如果发现MSI-H或dMMR，建议进行检测后遗传咨询以评估Lynch综合征的可能性。
三、非激素全身治疗原则
1.PARP 抑制剂联合或不联合新型激素疗法
·根据针对 HRR 突变患者的随机 3 期研究结果，奥拉帕利是携带 HRR 突变的 mCRPC 患者的一种选择，无论之前是否接受过多西他赛治疗，且其癌症在先前接受雄激素受体导向疗法治疗后均已进展。与医生选择的阿比特龙或恩杂鲁胺相比，放射学无进展生存期有所改善。在多西他赛治疗前的情况下，奥拉帕利是 BRCA1/BRCA2 致病性突变（胚系和/或体细胞）患者的首选治疗选择，也是携带其他 HRR 基因改变（ATM、BARD1、 BRIP1、CDK12、CHEK1、CHEK2、FANCL、PALB2、RAD51B、RAD51C、RAD51D 或 RAD54L）患者的一种选择。
·鲁卡帕利是患有 mCRPC 且患有致病性 BRCA1/BRCA2 突变（胚系和/或体细胞）且已接受过治疗的患者的一种选择。基于 2 期试验结果的雄激素受体定向治疗和基于紫杉烷的化疗。随机 3 期验证性试验的结果显示，接受鲁卡帕利的治疗组基于成像的 PFS 中位持续时间明显长于接受（阿比特龙、恩杂鲁胺或多西他赛）治疗的对照组。在多西他赛前治疗中，鲁卡帕利是 BRCA1/BRCA2 突变患者的首选。如果患者不适合化疗，即使尚未给予基于紫杉烷的治疗，也可以考虑鲁卡帕利。
·对于某些患有 mCRPC (PROS 16) 和致病性 BRCA1/BRCA2 突变（胚系和/或体细胞）的患者来说，奥拉帕利联合阿比特龙是一种选择，这些患者尚未接受过新的激素治疗，并且尚未在以下情况下接受过治疗：CRPC 基于国际双盲 3 期试验的结果。在 ITT 人群中，奥拉帕利组基于影像学的 PFS 显著长于安慰剂组。
·他拉唑帕尼加恩杂鲁胺是 mCRPC 并携带HRR 基因胚系和/或体细胞突变（BRCA1、BRCA2、ATM、ATR、CDK12、CHEK2、FANCA、MLH1、MRE11A、NBN、PALB2 或RAD51C）且尚未接受过 CRPC 治疗患者，具体取决于之前在其他疾病情况下的治疗 (PROS-16)，该治疗基于随机、双盲、3 期试验的结果。与对照组相比，他拉唑帕尼组的中位放射学 PFS 有所改善。
·尼拉帕利加阿比特龙（复方片剂）是患有 mCRPC 且携带致病性 BRCA1/BRCA2 突变（胚系和/或体细胞）且尚未接受过 mCRPC 治疗的患者的一种治疗选择，具体取决于其他疾病情况下的既往治疗情况（ PROS 16）基于随机、双盲 3 期试验的结果。在 HRR 突变组和 BRCA 突变亚组中，接受尼拉帕利治疗的患者的放射学无进展生存期 (PFS) 得到改善。
2.免疫疗法
无症状或症状轻微的mCRPC患者可以考虑免疫疗法。
·Sipuleucel-T
·Sipuleucel-T仅用于无症状或轻微症状无肝转移的患者，预期寿命>6个月，而且ECOG性能状态0-1。
·Sipuleucel-T不推荐用于小细胞/NEPC患者。
·在一项3期临床试验中，Sipuleucel-T可将平均生存期从对照组的21.7个月延长至治疗组的25.8个月，这意味着死亡风险降低了22%。
·Sipuleucel-T 耐受性良好；常见并发症包括发冷、发热和头痛
·帕博利珠单抗（用于MSI-H.，dMMR，或TMB≥ 10 mut/Mb）
帕博利珠单抗可能引起严重的、危及生命的免疫介导的不良反应，其中可能包括但不限于：肺炎、结肠炎、肝炎、心肌炎、内分泌病、剥脱性皮肤病、肾衰竭和肾炎以及眼毒性。
3.其他靶向药物
·对于具有可操作突变的患者，可以考虑采用与肿瘤无关的泛癌治疗。
